Em Mario & Sonic at the London 2012 Olympic Games, os personagens da SEGA e da Nintendo protagonizam a franquia na qual participam de competições inspiradas nas mais diversas modalidades dos Jogos Olímpicos. Para isso, os personagens viajam com seus colegas para a capital do Reino Unido para ver quem é o atleta que irá conseguir juntar mais medalhas de ouro.

Desta vez, o game conta com quatro novas modalidades em relação à edição anterior: hipismo, canoagem, badminton e futebol. Continuando a tradição da franquia, a jogabilidade busca simular os esportes originais ao mesmo tempo em que elementos característicos (como movimentos especiais) são adicionados.

Em todos os mini games disponíveis é possível jogar sozinho ou no multiplayer com até quatro jogadores ao mesmo tempo. Ainda, além dos dezesseis personagens disponíveis (sendo metade de cada companhia), os jogadores podem preferir utilizar os seus Miis a fim de personalizar a competição.